Unas vesículas que hay en la sangre llamadas exosomas permiten transportar dopamina al cerebro

• La cantidad de levodopa que llega el cerebro para transformarse en dopamina es menos del 1% del total de la que se administra por vía oral.

• Es necesario desarrollar sistemas que permitan transportar moléculas con una acción terapeútica al cerebro, como la dopamina.

• Unas vesículas pequeñas de la sangre llamadas exosomas pueden ser utilizadas para transportar dopamina al cerebro.

• Un estudio reciente ha demostrado que los exosomas llegan al cerebro y transportan la dopamina atravesado la barrera hematoencefálico.

• Lo anterior se traduce en un incremento de la función de la dopamina en las zonas del cerebro en las que había un déficit de tal función.

• Es necesario ver que sucede en pacientes con enfermedad de Parkinson.

En la enfermedad de Parkinson hay un déficit de dopamina que genera una menor estimulación de los receptores dopaminérgicos en el cerebro y esto conlleva la aparición de síntomas como el temblor, la rigidez o la lentitud de movimientos, entre otros. Las terapias que utilizamos buscan estimular esos receptores. Como la dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica (barrera que hay entre la sangre de la arteria y el tejido cerebral), administramos levodopa, que sí atraviesa la barrera hematoencefálica, transformándose posteriormente en el cerebro en dopamina. Sin embargo, la cantidad total de dopamina que se forma a partir de la levodopa que administramos es muy baja (menos de un 1%) y además su liberación en el cerebro es muy pulsátil y poco parecida a la que se produce en el cerebro sano, lo cual a la larga conlleva el desarrollo de complicaciones debido a una estimulación errática de los receptores dopaminérgicos del cerebro, como las fluctuaciones motoras y discinesias. En este contexto, está claro que es prioritario no sólo disponer de nuevos fármacos sino mejorar la posible llegada de una molécula con un fin terapeútico al cerebro. Por ejemplo, idealmente, disponer de una herramienta que nos permita administrar dopamina en sangre y que directamente ésta pueda llegar al cerebro y en concreto a las áreas del mismo que selectivamente nos interese estimular.
Este mes se publica en la revista Journal of Controlled Release un trabajo sobre un mecanismo de transporte de dopamina a través de la barrera hematoencefálica diseñado por un grupo de investigadores de China. Ellos utilizan exosomas de sangre periférica. Los exosomas son vesículas pequeñas (tamaño de 40 a 200 nm), esféricas, endógenas, de baja inmunogenicidad que se fijan a la pared de la célula y permiten liberar su contenido a la célula (es como una pompa de jabón que se puede unir a otra más grande sin romperse y verter su contenido a la grande). Los exosomas debido a estas características ya han sido investigados como un posible sistema de liberación de fármacos como paclitaxel, curcumina u otros para tratar el cáncer o enfermedades inflamatorias. Incluso pueden ser utilizados para transportar genes.
Exosomas provenientes de diferentes líneas celulares han sido administrados a través de las fosas nasales para llegar al cerebro y transportar un fármaco, pero se ha visto que al final es una vía poca efectiva en conseguir que cantidades suficientes de fármaco lleguen al cerebro. Una alternativa es utilizar exosomas provenientes de células de la sangre, que parece además tienen una afinidad alta por llegar al cerebro de forma natural.

En base a todo lo comentado, los investigadores desarrollaron exosomas obtenidos de células de la sangre de un animal (ratón) y estudiaron su capacidad de poder llegar al cerebro tanto en experimentos en tubo de ensayo (in vitro) como en un modelo animal in vivo. Después de eso, incorporaron dopamina al interior de los exosomas y analizaron la cantidad que llegaba al cerebro del animal in vivo, para finalmente analizar el potencial efecto terapeútico de dicha acción. Para poder llevar cabo el experimento, los investigadores aislaron y purificaron los exosomas de la sangre de ratones y los marcaron con fluorescente verde para poder de esta forma rastrearlos e identificar donde se encontraban los exosomas. Cuando los investigadores utilizaron estos exosomas en células de cerebro de ratón cultivadas en el laboratorio en tubos de ensayo (in vitro), confirmaron que las vesículas se fusionaron con las membranas celulares y que su contenido se liberó dentro de la célula, volviéndola verde.
Observaron lo mismo in vivo, cuando inyectaron los exosomas en ratones vivos, detectando acúmulos a nivel cerebral de fluoresceína verde. Además identificaron que la acción de los exosomas en el cerebro dependía de la presencia de un receptor concreto llamado receptor de la transferrina y su interacción con la proteína llamada transferrina en las células del cerebro.

Cuando inyectaron a los ratones exosomas cargados de dopamina observaron como la dopamina se acumuló en todos los órganos principales, incluido el cerebro. Por el contrario, los ratones que recibieron inyecciones de dopamina libre (sin uso de exosomas) mostraron niveles aumentados del compuesto en el hígado, pulmón y riñón, pero no en el cerebro. En concreto, con la administración mediada por exosomas, los niveles de dopamina en el cerebro fueron al menos 16 veces superiores a los de los animales tratados con dopamina libre.

Finalmente, al analizar en la autopsia los cerebros de los ratones, los investigadores descubrieron que los exosomas no solo podían atravesar la barrera hematoencefálica sino que podían llegar a alcanzar áreas profundas de cerebro como el cuerpo estriado y la sustancia nigra, áreas típicamente afectadas en la enfermedad de Parkinson. De hecho los ratones con Parkinson (modelo animal) que recibieron exosomas cargados de dopamina presentaron un aumento del 57% en los niveles de dopamina en las áreas del estriado lesionadas en comparación con aquellos que recibieron placebo.

Como conclusión, decir que en este muy interesante trabajo se identifican unas vesículas llamadas exosomas provenientes de la sangre que son capaces de transportar dopamina desde la circulación sanguínea al interior del cerebro en modelos animales de Parkinson y que esto se traduce en un aumento de los niveles de dopamina en el estriado. Puede ser un gran avance que permita que fármacos concretos puedan llegar a áreas determinadas del cerebro.

DIEGO SANTOS GARCÍA
NEUROLOGÍA, CHUF (COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE FERROL), FERROL, A CORUÑA

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